区名由来：由区内最早的自然村落“四方村”而得名。
相传明洪武二十五年（1392年）始，即有云南等地移民陆续迁徙来此定居，逐渐形成了错埠岭、洪山坡、徐家村、吴家村、湖岛村、小村庄、四方村等村落，归莱州府即墨县管辖，隶属于即墨县仁化乡文峰社。1897年德国侵占青岛后，先后为德、日占胶澳租借地。1922年，北洋军阀政府收回青岛主权后，属青岛辖区。1929年4月15日，南京国民政府接管青岛后，于同年9月设置了四沧区。1935年5月，青岛市政府重划市乡区域，分设了四方区、沧口区；同年9月，四方、沧口两区再次合并为四沧区。
1949年6月青岛解放后，设立浮山区，四方境域的海泊村、西吴家村、东吴家村、错埠岭、徐家村等地隶属新设立的浮山区，其他部分隶属四沧区。至1951年7月，中共青岛市浮山分区委、青岛市浮山区政府驻地在四方境域。1951年8月16日，经中央人民政府内务部批准撤销四沧区，正式设立四方区。系沿用原四方村之名。建置之始，区界为：东北一段至大山村以西，东南一段至东吴家村以东，南至海泊河，西至海滩，北至湖岛及大水清沟以南。
1954年7月3日，撤销浮山区，将该区三合乡的错埠岭划归四方区。1957年5月27日，崂山郊区浮山后乡的洪山坡划归四方区。1961年3月，青岛市调整部分行政区划，将沧口区李村河（以河北岸为界）以南地区划归四方区；该地的盐滩和水清沟同时并入四方区，1963年7月5日两地划归崂山县，1970年又划归沧口区管辖。此时，全区面积22.4平方千米。1993年，四方区辖阜新路、错埠岭、吴家村、鞍山路、小白干路、嘉兴路、瑞昌路、杭州路、平安路、兴隆路、湖岛11个街道。
1994年4月23日，青岛市调整市辖区行政区划：将四方区的吴家村、错埠岭2个街道划归市北区；将原沧口区的水清沟、开平路、盐滩、郑州路、洛阳路5个街道，崂山区李村镇的河崖、后台、小水清沟、河西、华光、大山、小河西、保儿、保儿西山、双山10个村划归四方区。
1994年6月，青岛市区行政区划作出重大调整，将四方区吴家村街道、错埠岭街道划给市北区，而将原沧口区的水清沟街道、郑州路街道、洛阳路街道、开平路街道及闫家山村、香里村、盐滩村划归四方区；同时还将原崂山区李村镇所辖的双山村、大山村、河崖村、华光村、保儿村、河西村、小水清沟等7个自然村划归四方区，分别组建了河西和双山两个街道。区划调整后，四方区辖阜新路、鞍山路、小白干路、嘉兴路、瑞昌路、杭州路、平安路、兴隆路、湖岛、水清沟、洛阳路、双山、河西、郑州路、开平路、盐滩16个街道。全区面积增加至34.55平方千米。其中：阜新路街道面积1.93平方千米；海伦路街道面积2.84平方千米；兴隆路街道面积7.91平方千米；嘉兴路街道面积2.26平方千米；水清沟街道面积5.51平方千米；洛阳路街道面积7.29平方千米；河西街道面积6.81平方千米。
四方区政府采取合署办公形式，对16个街道多次进行过内部调整：1994年7月，调整为15个街道：盐滩与开平路合署为开平路街道；1995年12月，调整为14个街道：双山与河西合署为河西街道；1997年4月，调整为13个街道：郑州路与洛阳路合署为洛阳路街道；1998年4月，小白干路街道更名为海伦路街道；1999年，调整为12个街道：湖岛与兴隆路合署为兴隆路街道；2001年4月，调整为7个街道：平安路与兴隆路合署为兴隆路街道，杭州路与嘉兴路合署为嘉兴路街道，瑞昌路与海伦路合署为海伦路街道，鞍山路与阜新路合署为阜新路街道，开平路与洛阳路合署为洛阳路街道。
2000年第五次人口普查，四方区总人口429389人，其中：阜新路街道30154人、鞍山路街道52331人、海伦路街道36401人、嘉兴路街道42317人、瑞昌路街道25378人、平安路街道21943人、杭州路街道27881人、兴隆路街道21268人、胡岛街道9437人、水清沟街道39341人、开平路街道40692人、洛阳路街道30004人、郑州路街道23802人、河西街道14086人、双山街道14354人。
2001年，面积34.55平方千米。辖16个街道，区政府采取合署办公形式进行过多次内部调整，2001年4月调整为嘉兴路、海伦路、阜新路、兴隆路、水清沟、洛阳路、河西等7个街道，119个社区居委会。年底总人口36.28万人。（另一资料：2001年末，全区辖湖岛、兴隆路、平安路、杭州路、瑞昌路、嘉兴路、阜新路、海伦路、鞍山路、双山、河西、水清沟、开平路、郑州路、洛阳路15个街道，90个居委会、29个家委会、1个行政村。）
2002年，面积34.55平方千米。辖16个街道，区政府采取合署办公形式调整为嘉兴路、海伦路、阜新路、兴隆路、水清沟、洛阳路、河西等7个街道，117个社区居委会。年底全区总人口37.07万人，有回、维吾尔等少数民族22个，2821人。（另一资料：2002年末，全区辖湖岛、兴隆路、平安路、杭州路、瑞昌路、嘉兴路、阜新路、海伦路、鞍山路、双山、河西、水清沟、开平路、郑州路、洛阳路15个街道，119个社区。）
2003年6月20日，全区总人口366780人。2003年末，全区面积34.55平方千米；辖16个街道，区政府采取合署办公形式调整为嘉兴路、海伦路、阜新路、兴隆路、水清沟、洛阳路、河西等7个街道，117个社区居委会。年底总人口37.07万人，人口密度为每平方千米1.05万人。有少数民族26个，共计2670人。
2004年末，四方区面积34.55平方千米，人口38.37万人，人口密度为每平方千米1.11万人。辖16个街道（区政府采取合署办公形式调整为7个），91个社区。阜新路街道面积1.93平方千米，辖16个社区、9.06万人。海伦路街道面积2.84平方千米，辖11个社区、5.8万人。兴隆路街道面积7.91平方千米，辖14个社区、5.23万人。嘉兴路街道面积2.26平方千米，辖17个社区、9.8万人。水清沟街道面积5．51平方千米，辖13个社区、5.1万人。洛阳路街道面积7.29平方千米，辖13个社区、7.85万人。河西街道面积6.81平方千米，辖7个社区、1.15万人。（数据来源于《青岛年鉴2005版》）
2008年末，全区总面积36.48平方千米。总人口39.31万人，人口密度为每平方千米1.36万人。有少数民族26个，共计2642人。辖16个街道，区政府采取合署办公形式调整为7个。
2010年末，全区总面积36.48平方千米。总人口37.5万人，其中城镇人口37.5万人。辖7个街道，92个社区。