半岛记者　刘雪莲

　　有些癌症病人,吃不起昂贵的原研药,便想方设法购买印度或者孟加拉等国的仿制药；有的患者,宁愿自费吃进口药,也不愿用可以报销的国产药。很长一段时间以来,国产药的地位有些尴尬。

　　近日,青岛市出台政策,支持在青岛生产、纳税的药品积极参与国家仿制药一致性评价,对通过评价并投入生产的药品品种,最高给予300万元补助。重奖背后,是此轮国家仿制药一致性评价所可能引发的优胜劣汰、药企重新“洗牌”,让老百姓用上便宜好药的仿制药一致性评价,对不少药企来说将是难迈的坎儿。

　　青岛重奖“高仿药”

　　最高每种药品补贴300万

　　近日,青岛市政府办公厅下发《关于推进和鼓励仿制药质量和疗效一致性评价若干政策措施的通知》,支持在青岛生产、纳税的药品品种进行一致性评价。

　　根据通知规定,对通过国家仿制药一致性评价的品种,投产后每个品种给予300万元补助。对已通过国家仿制药一致性评价,转移到青岛市并按照药品生产质量管理规范进行生产的市外药品,给予同等补助。

　　对仿制药一致性评价中人体生物等效性试验(BE)豁免的,并最终通过国家仿制药一致性评价的品种,每个品种奖励100万元。

　　这样一个鼓励“高仿”药品的政策,并非青岛独有。

　　对仿制药进行一致性评价是国际通行做法,即要求已经批准上市的仿制药品,要在质量和疗效上与原研药品能够一致,临床上与原研药品可以相互替代。

　　在我国,仿制药一致性评价从2012年国家“十二五”规划就已经提出,到2016年2月国务院办公厅下发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,真正落地。《意见》明确提出:国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂应在2018年底前完成一致性评价。其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种,应在2021年底前完成一致性评价,逾期未完成的,不予再注册。这一评价涉及289个药品种类。

　　首先对基本药物目录中的化学药品口服固体制剂进行一致性评价,一是因为口服固体制剂量大面广、最为常用；二是基本药物是保障群众基本用药需求的品种。上述以外的其他化学药品仿制药口服固体制剂,企业可自行组织一致性评价工作,自首家品种通过一致性评价后,三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。

　　离基本药物一致性评价2018年底的“大限”,还有不足5个月的时间。

　　“高仿药”不易仿

　　技术要求高投入动辄千万

　　国务院2016年2月出台仿制药一致性评价相关政策后,2017年底,原国家食品药品监督管理总局公布第一批通过一致性评价的药品名单。第一批共17种药品通过一致性评价,只有4个在“289目录”之列。

　　截至今年7月26日第五批名单发布,共有57个品规的药品通过一致性评价,其中“289目录”内仅24个,数字并不乐观。但是,第五批名单中的基药数已是前四批的总和,通过数已呈增长之势。已发布名单中暂无青岛药企身影。

　　听起来容易的仿制,其过程并不简单。

　　黄海制药是青岛药企里参加一致性评价药物较多的企业。企业需要进行一致性评价的药品一共有76个品种,81个品规；其中“289目录”内的有30个品种,32个品规。

　　黄海制药已经开展评价的有9个品种,10个品规,其中一个品种为豁免临床品种,其他8个品种,有4个已经完成BE试验,1个正准备开展BE试验,剩余3个还在进行实验室阶段的研究。

　　黄海制药研究院院长田大丰告诉记者,国内2007年以前批准的品种,其质量和疗效能够与原研药一致的很少,绝大多数均需要进行处方工艺的再开发,相当于开发一个仿制药。受限于参比制剂、原料、辅料等各方面因素,开发难度较大。

　　要做仿制药,首先要选参比制剂,就是你要拿来仿制的药,参比制剂选不对,就会功亏一篑。

　　“由于289目录内的品种都是老药基药,很多原研药已退市或找不到合适的参比制剂,国家公布参比制剂时间并不及时,导致很多品种一致性评价的进度不一。”田大丰说,参比制剂选不对要推倒重来,选对了的,费用较高不说,有些品种国外已断货,无法购买。

　　即使成功买入合适的参比制剂,因为289目录内的品种均是较老品种,参比制剂的处方工艺与现在的设备、辅料有所差距,能做到体外溶出拟合就非常困难,而一致性评价要求对比各国药典定出最严标准,更是难上加难。

　　过了实验室阶段,还要进行人体生物等效性试验,也就是BE,BE试验是把药品送到临床机构,通过对比人体内的血药浓度随时间的变化过程,来检验产品是否与原研药保持一致。BE试验的成败决定于制剂差异、临床方案设计、受试者管理等等多个条件,一个条件失败,就能导致临床不等效,又要重新再来。

　　一致性评价的花费不菲。田大丰从黄海制药正在进行的项目估算,一般简单品种完成一致性评价至少需要600至800万元,而高变异,缓控释,复方等其他品种可能需要1000万元以上。

　　“经过本次一致性评价之后,我们企业对于从前的品种全部按照目前国际上最严的标准来重新开发,并经过BE试验证明了与原研药是等效的。”田大丰说,从企业来讲,对于自己的药品非常有信心,也希望老百姓们对于通过一致性评价后的药品更有信心。

　　提升仿制药质量和疗效

　　让老百姓用上便宜好药

　　当很多人一谈仿制药就会想到印度药时,可能没有意识到中国本身就是个仿制药大国。

　　来自国家卫生健康委的数据显示:截至2017年11月底,全国有原料药和制剂生产企业4376家,其中仿制药生产企业占90%以上。在已经发布的近19万个药品批文中,95%以上都是仿制药。

　　虽然我国是仿制药大国,但并非仿制药强国。

　　以前我国普通老百姓用药时普遍有一个观念,就是进口药效果比国产药好,产生这种观念的一个原因就是,我们的很多国产仿制药开发年代比较早,确实从质量上有一定的差距。”田大丰表示。

　　此次大力推行仿制药的一致性评价,因为过去我国批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求,所以虽然能够保证安全性,但有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。历史上,美国、日本等国家都经历了同样的过程,日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。

　　在欧美国家,原研药因为前期投入极高,所以在专利保护期内没有竞争或竞争较小的情况下,厂家通常都会把价格定得较高。但专利期一过就会面临“专利悬崖”,迅速被仿制药替代,销售迅速减少,价格在多家仿制药的竞争中不断降低,使很多患者都能负担得起。

　　但在我国,因为仿制药的质量并不过硬,经常出现专利过期的原研药使用量不减价格也不降的怪象。在有些大医院,原研药的销售比例高达80%,国产仿制药很难分一杯羹。

　　不过,国产仿制药的一致性评价正在逐渐改变这一现状。

　　2017年12月,齐鲁制药的抗肿瘤靶向药物吉非替尼片(伊瑞可)出现在首批通过仿制药一致性评价的名单里。作为肺癌治疗的靶向药物,吉非替尼由美国一家医药公司率先研发成功,并于2005年在中国上市。由于此前被国外医药企业独家垄断,吉非替尼在国内市场价格长期居高不下,每盒高达5000元。

　　而齐鲁制药吉非替尼片每盒不到2000元的价格,相对减轻了患者的经济负担。

　　跑步进入“前三”

　　药企“洗牌”优胜劣汰

　　在这一轮仿制药一致性评价中,众多药企不仅要争取通过一致性评价,并且还要力争进入前三名。

　　根据国务院办公厅2016年2月印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,“同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上,在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。”

　　比如,在前5批通过一致性评价名单中,瑞舒伐他汀钙片、蒙脱石散这两个品种已有3家生产企业通过一致性评价。后来者就比较难以染指。

　　此外,化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药,自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的,不予再注册。所以,众多药企不仅要通过仿制药一致性评价,还要快。仿制药一致性评价的过程,注定是一个大浪淘沙的过程。

　　中国食品药品监管数据中心的数据显示,289个仿制药质量和疗效一致性评价品种,批准文号多达17740个,超过500个批文的品种有7个,分别为复方磺胺甲噁唑片、盐酸小檗碱片、诺氟沙星胶囊、甲硝唑片、红霉素肠溶片、异烟肼片、利福平胶囊。其中排在首位的复方磺胺甲噁唑片,批文数量多达895个。

　　如此众多的批准文号,不少是“僵尸文号”,即只有文号却并不生产药品。而拥有文号并且生产产品的药企,也要在一致性评价上仔细斟酌一番。

　　青岛市食药监局药品注册管理处副处长华丽萍告诉记者,对于仿制药一致性评价,市里前期做了大量调研工作,涉及到一致性评价的有14家药企的280多个品种的样品。其中在289药品目录内,需要在2018年年底前完成一致性评价的有87个药品品种,涉及到9家企业。“9家企业里,有3家虽然有批准文号,但产品常年不生产,就没开展这项工作。”华丽萍表示,目前开展一致性评价的有黄海制药、上药国风等6家企业26个品规的药品。

　　“一致性评价,费用比较高,技术要求也比较高。”华丽萍说,并不是所有拥有文号的产品都要做一致性评价,企业要进行充分评估,前期要做很多研究工作,根据自身情况以及市场情况来选定一致性评价品种。

　　华丽萍认为,国家开展仿制药一致性评价,是为了提高国产药的质量,和国际原研药的质量与疗效一致,做到药品生产的集约化规模化。质量疗效达不到要求的产品要淘汰,实力不足的药企也很难立足。

　　业内人士也认为,医药企业通过开展仿制药一致性评价,也有利于创新。制剂是有效成分、辅料和包材的有机结合,一致性评价将促进企业更多地进行生产工艺和辅料、包材的综合研究,全面提高制剂水平。仿制药一致性评价,或许就是国产药创新最好的基石。

　　新闻延伸

　　为啥印度仿制药那么强?

　　看过电影《我不是药神》的人,可能都会产生疑问:为什么印度仿制药会那么强?我们国家为何没有那么知名的仿制药?黄海制药研究院院长田大丰给出专业解释,他表示,印度仿制药的当前状态,与该国的特殊专利保护制度有着直接关系。

　　1 长期未对药品进行专利保护

　　印度从1972年至2005年未对药品进行专利保护,其医药产业比我国拥有更长的时间进行专利药品仿制、技术能力积累和争夺国际市场。我国于1984年颁布的第一部《专利法》将药品明确排除在可授权范围之外,仅对药品的制备方法授予专利权。1991年,中美两国爆发知识产权纠纷,两国政府经多次协商于1992年签署了《关于保护知识产权的谅解备忘录》。我国于1992年修改了《专利法》,删除了第25条“药品和用化学方法获得的物质”不授专利的规定,全面放开了对药品发明专利的保护,同时发明专利保护期也由15年延长至20年。

　　2 专利法保护本国仿制药企业

　　印度2005专利法修改的核心是给予创新性医药产品专利保护,但专利法在具体执行上通过限制长青专利、强制许可等仍对本国仿制药企业发挥着较强的保护作用。

　　印度专利法要求专利申请人须及时报告专利应用情况和国外同族专利申请状态变化情况,这些信息是对某些医药产品进行强制许可和判断其是否为长青专利的重要依据。我国专利法对国外同族专利和专利使用情况并未要求专利权人及时报告。

　　3 利用国际医药技术开发仿制药

　　知识产权改变对发展中国家产业的影响依赖于当时国家的技术能力和与全球竞争者的差距。一国技术能力越强,越能从加强知识产权保护中获利。发达国家对医药产品加强专利保护与其技术发展水平、经济发展水平是相适应的,而发展中国家多是迫于发达国家的压力,对国内专利系统进行改革。但不同发展中国家采取的应对战略不同。比较而言,我国在专利法领域过早采用了与发达国家类似水平的专利标准,早早地关上了仿制跨国医药企业专利药品的大门。而印度则经历了较长时间的医药产品不受保护时期,这为印度企业利用国际医药技术、不受限制地开发仿制药提供了便利。

　　在许多情况下,加强专利保护对于处于技术生产和输出端的发达国家更有利,而发展中国家大多属于技术转移者,因而加强知识产权保护并不能为国家带来太多利益。这也解释了为什么我国从1992年加强专利保护后很长一段时间内,医药产业研发创新并不明显,很多企业停留在重复性、低水平的生产和建设阶段。主要在于当时我国医药产业的技术能力仍处于较低水平,专利保护强度提升不能促进创新药的开发,同时限制了高质量仿制药的开发。尽管我国医药产业的发展历程曲折艰难,但经过近30年的发展,我国医药产业技术能力得到了较快提升,促进了专利制度的有效执行,有利于我国企业创新水平和国际开拓能力提升。